Ensayos clínicos. En los últimos cuatro años MSP autorizó 37 Autoridades creen que hay pruebas que no se registran Comenzaron a reclutar para la mayor investigación en la historia del país
Es prioridad para comisión nacional sobre el tema
Ensayos clínicos. Ante un planteo de su médico la mayoría acepta participar
De 37 estudios, 17 fueron en Oncología Cuando hay efectos adversos serios las investigaciones deben ser suspendidas
DÉBORAH FRIEDMANN
Miedo. Eso fue lo primero que sintió Miriam cuando le propusieron probar en ella una nueva combinación de drogas para la artritis. Pero al miedo le siguió la esperanza. La esperanza de que ese dolor terrible cediera, le permitiera dormir. Y vivir. Así que aceptó.
De ese día transcurrió un año y medio. En ese entonces, esta mujer de ahora 53 años hacía ya más de una década que padecía poliartritis, una patología caracterizada por la inflamación de las articulaciones.
Estaba desesperada. "Los dolores eran horribles y el tratamiento no me estaba haciendo efecto", recuerda. Le dolían las manos, le dolían las articulaciones de los brazos, le dolían los tobillos; le costaba moverse. A veces no conseguía cocinar o hacer tareas básicas en su hogar. En muchas otras ocasiones tuvo que dejar de ir a su trabajo como empleada doméstica.
De noche venía, sin dudas, la peor parte. El dolor era constante, no le permitía dormir. "Mi marido pasaba las noches en claro conmigo", dice.
Con ese panorama decidió aceptar la propuesta. Cuenta que en el Hospital Maciel, donde es paciente, le explicaron los posibles riesgos de la prueba. Que los leyó y que debió firmar un consentimiento. También tuvo que hacerlo un testigo. Sintió que el procedimiento "estaba muy bien" hecho: "Me sentí muy cuidada". Esa es una suerte que no todos los pacientes corren (ver nota aparte).
Miriam ingresó a un ensayo clínico patrocinado por el laboratorio Roche que tenía como fin determinar la efectividad de combinar dos drogas (tocilizumab y metotrexate) para reducir síntomas en pacientes con artritis que no habían respondido positivamente al ser tratados solamente con metotrexate.
Durante los seis meses que duró el ensayo tuvo que practicarse mensualmente exámenes de sangre, orina y contestar un cuestionario de unas 40 preguntas, afirma.
A Miriam le sucedió lo mejor que podía pasarle. Los dolores se calmaron "casi del todo". Ahora "ni sabe" lo que es sentir dolor de noche. "Calmó todo, mejoró. De vez en cuando, como ahora que empieza el frío, viene algún dolor más fuerte, pero no tiene nada que ver con lo que yo sentía", dice. Mientras habla, cuenta que ese mismo día, más temprano, estaba pintando su casa, una tarea que antes no podía hacer. Sus manos no la dejaban.
El ensayo clínico -estudio en humanos con medicamentos para descubrir o verificar efectos e identificar reacciones adversas- del que participó Miriam, fue uno de los 37 que autorizó en los últimos cuatro años el Ministerio de Salud Pública (MSP).
De ellos, la especialidad que concentró más investigaciones fue Oncología (17), seguida por Cardiología (7), informó a El País Ana Pérez, directora de Evaluación Sanitaria del MSP.
A fin de mayo había en curso seis ensayos clínicos: tres de Oncología y uno de Cardiología, uno de Nefrología y otro de Urología. A su vez, fueron aprobados, pero aún no convocaron pacientes, otros dos ensayos del área Oncológica.
El Ministerio analiza además otras cuatro solicitudes: una para vacuna y las restantes en Psiquiatría, Cardiología y Odontología. Para ser presentados ante las autoridades, los ensayos clínicos deben haber sido aprobados previamente por el Comité de Ética de la institución en donde se van a desarrollar. En algunos casos, además, los protocolos son evaluados por la Comisión Nacional de Ética en Investigación Clínica (ver nota aparte)
Pérez considera que hay investigaciones que no se están registrando. "Tenemos el convencimiento de que lo que nos llega es un porcentaje minúsculo de lo que se está investigando en los servicios de salud", dijo. "Lo que nos llega es por una cuestión mandataria de los laboratorios, que en la medida en que ven que es obligatorio pedir la autorización, se ven obligados a solicitarla", agregó. La acreditación por parte de la Comisión Nacional de Ética de los comité institucionales apunta a revertir esta situación (ver nota aparte).
En Uruguay los patrocinantes de los ensayos clínicos son, salvo excepciones, los laboratorios. A nivel mundial se estima que la industria farmacéutica destina por año US$ 40.000 millones para ese tipo de estudios.
La Organización Mundial de la Salud ha advertido que 90% de los recursos invertidos en investigación y desarrollo en problemas médicos se aplica en enfermedades que causan menos del 10% del sufrimiento global.
El año pasado el organismo internacional informó que 1.000 millones de personas sufren de las denominadas "enfermedades olvidadas" como lepra o elefantitis, patologías que no representan un retorno lucrativo suficiente que justifique una inversión de la industria farmacéutica en investigación y desarrollo de nuevos medicamentos.
"ABOGADOS". Los ensayos clínicos en humanos se subdividen en cuatro categorías denominadas fases, que van desde las pruebas iniciales en personas sanas a estudios post comercialización (ver infografía).
En Uruguay, la amplia mayoría de los estudios son fase III, es decir realizados para determinar el balance riesgo-beneficio y el valor terapéutico. "Los ensayos clínicos que venimos regulando son controlados, con una metodología definida y hasta el momento se han aplicado en nuestro país fundamentalmente para comprobar la eficacia de determinadas drogas", explica Pérez.
En ocasiones se busca saber si una droga ya aprobada para un uso, tiene también otro efecto positivo para la salud. Por ejemplo, el estudio Signify del laboratorio Servier pretende definir si la ivabradine, además de su beneficio conocido -mejorar el rendimiento funcional de los pacientes con isquemia miocárdica- también disminuye eventos cardiovasculares adversos y aumenta la sobrevida, explica Fernando Kuster, cardiólogo y coordinador nacional de la investigación, que incluirá a 16.000 personas de diversos países.
En este ensayo, como en todas las investigaciones que se hacen en el país, se les brinda a los pacientes el mejor tratamiento conocido para su patología. Además, un grupo recibe la droga en estudio y otro un placebo (sin efecto clínico).
Otro tipo de estudios típicos efectuados en Uruguay son aquellos que buscan probar en una población de América Latina la eficacia de una droga que tiene buenos resultados en otra región, como Asia.
También son frecuentes los ensayos fase IV, que son aquellos desarrollados tras la introducción de la droga de forma masiva al mercado. "En la fase III los criterios de inclusión y los controles son muy estrictos. Pero cuando se lanza al mercado te enfrentás a la persona que toma mate, al que consume alcohol, cuestiones que no se permitían anteriormente. Ahora es la vida real. Hubo casos en que se retiraron medicamentos del mercado", recuerda Gustavo Arroyo, experto en investigación clínica y ex director médico de Roche.
En Uruguay el número de personas que se integran a ensayos clínicos es bajo. Los participantes pueden recibir reintegro de los gastos pero está prohibido que reciban un pago por participar del estudio. Lo usual es que cada una de las investigaciones que se desarrollan incluya a entre dos y diez pacientes. En los últimos tiempos hubo dos excepciones: un ensayo en Urología que aspira a llegar a entre 20 y 30 pacientes y otro en Cardiología (el Signify) que al menos pretende incluir a 50, informan en el MSP. Ese sería el ensayo con mayor participación en la historia de Uruguay.
"Avance". Cuando se mencionan las palabras "ensayo clínico" la reacción varía sustancialmente dependiendo del interlocutor. Desde el ámbito médico la postura parece ser contundente. "No hay manera de avanzar en Medicina si no es con investigación. Hay que hacerlo dentro de un marco ético adecuado. En Uruguay las condiciones están, sin dudas, dadas", dice el director de la Cátedra de Cardiología, Ricardo Lluberas. "No habría forma de avanzar en determinadas áreas de la Medicina sin la investigación clínica", señala Rodrigo Fresco, grado 3 de Oncología. "La investigación es sumamente positiva", dice Pérez, del MSP. "Son los pacientes mejor controlados", sostiene Kuster, cardiólogo e investigador. "Yo, con más de 40 años de experiencia en el tema que tengo, te digo: Si tuviera algo, pido entrar en un protocolo", indica Arroyo.
Pero al tocar el tema con personas fuera del ámbito médico o científico la expresión "son conejillos de Indias" se repite una y otra vez. Incluso, los pacientes llegan a verbalizarlo así en los consultorios médicos, cuenta Arroyo. Para él esa postura se debe, en gran medida al "desconocimiento" que existe en el país sobre el tema. "Los beneficios de este tipo de ensayos son múltiples: se generan protocolos, adquiere metodología que se utiliza a nivel mundial, el paciente es receptor de tratamientos de punta", dice.
De todos modos, es claro que los riesgos existen. Por eso, la regulación en Uruguay sobre ensayos clínicos -Reglamento de Buenas Prácticas en Investigación Clínica del Mercosur de 1996, internalizado por el decreto 189 de 1998 y el decreto 379 de 2008- tiene un fin central: la "protección" de las personas sujetas a una investigación clínica, enfocado especialmente a que tengan un conocimiento lo más cabal posible del estudio al que se van a someter.
"Nos vamos a preocupar por todas las etapas del ensayo, la metodología, la ética, pero sobre todo venimos a ser el abogado del paciente", manifiesta Pérez.
Es que la historia ha mostrado casos de abuso, en distintos grados, en estas prácticas. Incluso en 2010 el presidente de Estados Unidos, Barack Obama, se disculpó con su homólogo guatemalteco, Álvaro Colom, por los experimentos que infectaron intencionalmente a personas de ese país con sífilis y gonorrea entre 1946 y 1948.
Más cerca en el tiempo, los abusos más frecuentes suelen vincularse con el reclutamiento de las personas para participar: no se les explica exactamente a qué se van a someter o qué consecuencias o riesgos pueden afrontar. Entonces, parte fundamental de lo que se revisa, además de la metodología, es el consentimiento.
El consentimiento informado es lo que Miriam debió firmar antes de ingresar a ese estudio, e implica que previamente le debieron explicar en qué consistía el ensayo, los riesgos, la confidencialidad de la información y sus derechos como paciente.
Es en esta área donde el MSP encuentra más problemas, admite Pérez. La metodología de la gran mayoría de los ensayos clínicos que se presentan ante las autoridades son estudios que abarcan varios centros de diversos países y fueron elaborados por científicos de alto nivel. "En general, se puede decir que son robustos desde el punto de vista científico", dice Pérez.
Las dificultades surgen entonces en la adecuación del consentimiento informado. Las fallas son de traducción, de cultura y de información. En ocasiones son incompletos, poco explícitos en cuanto al estado actual del conocimiento y con una explicación insuficiente de los efectos adversos, incluso sin un criterio de gravedad manifiesto.
"La información a brindar no es la misma para cada país y dentro del país para cada nivel socioeconómico. Hay grandes diferencias, gente que tiene acceso a información privilegiada a través de Internet, y que puede refutar lo que el médico le está planteando y otra que apenas sabe leer y escribir y ni se le va a ocurrir dudar de nada de lo que diga su médico", explica la directora del MSP.
La experiencia de varios investigadores consultados por El País es que la amplia mayoría de los pacientes a quienes se les ofrece participar de un ensayo clínico acepta. "Hay un proceso muy claramente establecido por las buenas prácticas clínicas de cómo se debe obtener un consentimiento informado", señala Fresco, grado 3 de Oncología, quien trabajó en diversos estudios. "Sabe que lo que le estoy proponiendo es la mejor alternativa para él. Pesa mucho la confianza", dice.
La mayoría de las propuestas para ensayos clínicos presentados ante el MSP se aprueban -entre 2007 y 2011 denegaron tres-. Lo que sí sucede es que no es un proceso breve ni sencillo. Algunos investigadores destacan que los tiempos han disminuido, mientras otros se quejan de que son más extensos que en otros países.
Para el gobierno el tiempo es el necesario para pedir a los patrocinantes todas las aclaraciones que consideren necesarias. Según Pérez, la División que dirige evalúa el material en los 15 días siguientes a recibirlo. Habitualmente surgen "muchas observaciones" y pedidos de aclaración, centrados fundamentalmente en el consentimiento informado, los seguros, y el perfil de los científicos.
Otro de los puntos en que las autoridades prestan especial atención es que la investigación cuente con un seguro, ya que la reglamentación establece que ante efectos adversos graves debe indemnizarse al paciente o a su familia. Se consideran efectos serios los asociados a la muerte, hospitalización, discapacidad o amenaza de fallecimiento del participante.
Los investigadores deben comunicar al Ministerio sus resultados periódicamente y notificarle los efectos adversos. En los casos en que hubo consecuencias serias, el patrocinante decidió detener la investigación que llevaba adelante, informa Pérez. Esa es su obligación de acuerdo al decreto, que ordena la suspensión "inmediata al percibir en una persona riesgo o daño" por el ensayo clínico.
¿Y cuándo la situación es la contraria y sucede que es altamente beneficioso, como en Miriam? El MSP exige al patrocinante que continúe dándole la medicación al usuario. "Lo logramos, pero no sin esfuerzo, ya que a veces son fármacos muy caros", dice Pérez.
MSP negó permiso pero igual lo hicieron
Un ensayo clínico que el Ministerio de Salud Pública no autorizó fue desarrollado de todos modos por investigadores en Uruguay. Las autoridades tomaron conocimiento de la situación cuando la prueba ya había finalizado, dijo a El País Ana Pérez, directora de la División Evaluación Sanitaria del MSP.
"La negativa fue porque se estaba exponiendo a las personas a un fármaco cuando había otro mejor disponible", recordó Pérez.
En Ministerio emitió su dictamen negativo y remitió el tema a la Comisión de Ética, que ratificó su fallo.
Años después, se enteraron de que el ensayo se había realizado de todos modos. "Ahora estamos en proceso de ver cómo se resuelve esta situación", dijo la jerarca, quien evitó dar más detalles porque la situación está siendo evaluada actualmente.
Pérez dijo además que el MSP carece de un cuerpo inspectivo lo suficientemente numeroso como para salir a inspeccionar los ensayos en curso.
Sí reciben información periódica de cada estudio autorizado y de los efectos adversos que se producen. Esos datos pueden provocar actuaciones y observaciones por parte de las autoridades. También actúan cuando reciben denuncias, dijo la directora del MSP.
Certifican calidad de comités de ética
Antes de ser presentado al Ministerio de Salud Pública cualquier ensayo clínico debe ser aprobado por el Comité de Ética de la institución que plantea desarrollar el estudio. Hasta fines de mayo la Asociación Española Primera de Socorros Mutuos, la Asociación Médica de San José, la Facultad de Odontología, los hospitales Británico, de Clínicas, Evangélico, Italiano, Maciel, Militar, Pasteur, Pereira Rossell, Policial, Impasa, Sanatorio Americano y los institutos de Higiene y Reumatología eran las instituciones que conformaron esos grupos para poder evaluar un estudio, informaron en la División Evaluación Sanitaria del Ministerio de salud Pública.
Justamente, uno de los próximos objetivos de la Comisión Nacional de Ética en Investigación Clínica es acreditar a esos comités, dijo a El País el profesor emérito Jorge Torres, presidente de ese grupo que comenzó a funcionar hace un año.
Durante este lapso, la Comisión -que es honoraria y cuenta con siete integrantes -promovió ante el MSP normas y criterios para acreditar la calidad de estos comités, que fueron aprobados en los últimos días.
A su vez, preocupada por la variabilidad del recorrido de los protocolos hasta su aprobación final la Comisión planteó un flujograma que incluye plazos para el dictamen, "que podrían reflejarse en un "acortamiento de los mismos", dijo Torres.
Además, tienen prevista la creación de un banco de datos que reúna toda la información nacional sobre investigación clínica, la informatización del proceso de presentación, análisis y aprobación del proyecto.
En Uruguay la investigación clínica es "porcentualmente baja", señaló Torres. "Se menciona que es de 5% cuando la básica es 60%", sostuvo. "Por otra parte es posible que este porcentaje no refleje la realidad dado que muchos trabajos a partir del cumplimiento del decreto quedan por fuera del porcentaje. Con la mayor exigencia de su aprobación meteorológica y ética se favorecerá la calidad de la investigación así como tendremos una idea más precisa de su cuantía. El banco de datos propuesto va en ese sentido", dijo. También está en agenda abordar el estudio de algunas modificaciones del decreto que creó el marco regulatorio para la investigación clínica (379/008).
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